万历四十三年五月初四，张差手持木棍，闯入慈庆宫，逢人便打，伤及守门官员多人，内官韩本用抓获张差。事后，张差供认系郑贵妃手下宦官庞保、刘成指使。郑贵妃为免心腹受罪，向皇帝哭诉，皇帝无奈，向太子争取谅解。郑氏跪拜太子，太子慌忙回拜。神宗与太子不愿深究，以疯癫奸徒为罪名，杀张差于市，张差死，庞、刘矢口否认涉案。万历四十三年六月一日，皇帝密令太监将庞保、刘成处死，史称梃击案。
万历四十八年八月初一日，泰昌帝朱常洛在登基大典上，行走、仪态正常，没有疾病的症象。泰昌帝在万历四十八年七月二十二日和二十四日，各发银100万两犒劳辽东等处边防将士，罢免矿税、榷税，撤回矿税使，增补阁臣，运转中枢，朝野感动。
朱常洛举行登基大典后仅十天，就一病不起，万寿节取消了庆典。据《国榷》记载：郑贵妃“进侍姬八人，上疾始惫”。《罪惟录》也记载：“及登极，贵妃进美女侍帝。未十日，帝患病。”八月十四日，泰昌帝病重，召内官崔文升治病。
朱常洛即位以后，升崔文升为司礼监秉笔太监，朱常洛患病后，郑贵妃指使崔文升以掌御药房太监的身份向皇帝进通利药。朱常洛连泻三四十次，身体极度虚弱，处于衰竭状态。后来，廷臣们对于崔文升进药的资格和所进药物是否符合医学原理两点，对其进行猛烈的抨击。给事中杨涟认为，朱常洛本来身体就虚弱，应当进补，而崔文升反而进以泻药，其心叵测。当时，朱常洛生母王氏外家、原皇太子妃郭氏外家两家外戚都认为其中必有阴谋，遍谒朝中大臣，哭诉宫禁十分危险，崔文升绝对是故意害陛下。
万历四十八年八月二十八日，朱常洛召英国公张惟贤、内阁首辅方从哲等十三人进宫，让皇长子出来见他们，并下令将崔文升逐出皇宫。
万历四十八年八月二十九日，鸿胪寺丞李可灼说有仙丹要呈献给皇上。太监们将事情禀告内阁大臣方从哲。方从哲不信，内阁大臣们进乾清宫探视朱常洛。朱常洛此时已着意安排后事，将皇长子交由阁臣小心辅佐，又问起自己的陵墓的营建事宜。
朱常洛问：“有鸿胪寺官进药，何在？”
方从哲说：“不可信。”
朱常洛自知命在旦夕，决定一试，命李可灼入宫献药。到中午时分，李可灼调制好一颗红色药丸，朱常洛服完，感觉还好，让内侍传话。
“圣体用药后，暖润舒畅，思进饮膳。”
傍晚，李可灼再进一粒红丸，朱常洛坚持要再服一颗，服后，朱常洛感觉安适如前，没有什么不良反应。
万历四十八年九月初一日五更，朱常洛驾崩。于是，廷臣纷纷议论，指定李可灼、红丸是致皇帝暴毙的罪魁，而且还牵涉到方从哲。方从哲、李可灼对于朱常洛服药，本就是抱着一试的希望，对于朱常洛的死并不要负什么责任。后来，内阁大学士将进药的前后始末详细地在给朱由校的奏疏中说明，才使方从哲摆脱了困境。
红丸又俗称三元，由红铅、秋石、人乳、辰砂炮制而成。其中红铅就是女性月经，秋石就是童男童女的尿。辰砂则是硫化汞，含hg86.2%，是古代炼丹的必需品。也就是说红丸，是女性月经、童子尿、人乳加上硫化汞炼制而成。因为硫化汞中含有汞，所以这个丹药肯定具备毒性。
朱常洛死后，遗诏由首辅方从哲拟定。方从哲利用拟定遗诏的机会，把吃红丸的事，全部推到朱常洛身上。朝臣们都知道遗诏出自首辅之手，无形中更把方从哲与红丸案紧密联系在一起了。
群臣要求严查皇帝的死因，方从哲、李可灼、崔文升等皆成为众矢之的。在群臣强大的压力下，方从哲选择辞官返乡。
但是这个时候，群臣仍然要求处罚方从哲。
内阁中德高望重的韩爌站出来说话了，他把进献红丸的全部过程详细地描述给大家听，而新任的户部尚书和吏部尚书都证实了韩爌的说法，方从哲才得以脱困。
至于拿泻药给皇帝吃的崔文升被流放到外地，进献红丸的李可灼被罚到外地充军，二人都没有被处死。
于泰昌帝的死因，有人说是服红丸而死，也有人说与红丸无关；有人说旧病未愈，有人说是劳累所致；有人说是惑于女宠，是郑贵妃有意加害；有人说是用药差误。